Salk研究人员揭示了转移性癌症驱动因素的新作用

众所周知，转移性卵巢癌，前列腺癌和乳腺癌难以治疗并且通常致命。现在，Salk研究所的研究人员揭示了CDK12蛋白的新作用。该研究结果发表于2019年4月1日的Genes&Development印刷版。

“大约3-5%的前列腺癌，卵巢癌和乳腺癌包含CDK12基因的突变，最近的研究表明，这一子集对免疫治疗药物有独特的反应，而大多数这些癌症都没有反应，”Salk教授说。该论文的高级作者凯瑟琳琼斯。“这表明，对于大多数缺乏CDK12突变的癌症，CDK12的化学抑制剂可用于使癌症更容易被化疗药物杀死，并且对免疫疗法治疗也可能更敏感。”结果表明，它可能是许多已遍布全身的癌症的药物靶点。

通过分析CDK12在保护细胞免于化疗中的作用，该小组发现了一组由CDK12控制的新基因，包括许多受另一种叫做mTORC1的蛋白质调控的基因，这种蛋白质可控制癌细胞的新陈代谢。尽管CDK12主要位于细胞核中，但它与mTORC1一起控制翻译过程 - 这是在细胞内产生新蛋白质的重要​​步骤。

“CDK12是最近发现的一种控制DNA修复所需基因表达的基因，但其详细的机制和功能才刚刚开始探索，”第一作者Seung Choi说道，他是前工作人员科学家和现任Salk研究合作者。“因此，如果CDK12被抑制，细胞不能有效地修复DNA，并且细胞更容易因化疗而死亡。我们想了解CDK12如何参与癌症以推进癌症治疗方案。”

在与Salk教授Alan Saghatelian教授的合作中，该团队能够在翻译水平上识别受CDK12调控的特定基因。发现有数百个基因以这种新方式受CDK12控制，其中许多基因与癌细胞生长有关。

令研究人员惊讶的是，许多其他新发现的CDK12调控基因对细胞分裂(有丝分裂)至关重要。Salk的博士后研究员Seunjae Kim进行的显微镜成像研究显示，CDK12帮助染色体凝聚，然后分离成两个不同的细胞。CDK12在有丝分裂所必需的整个基因网络表达中的作用是完全未知的。

“我们已经发现了一种新的翻译途径，没有人知道它存在，这被许多与细胞分裂有关的因素所使用 - 特别是分离染色体，”琼斯说道，他持有Edwin K. Hunter主席。监管生物学实验室。“关于CDK12作用的这一新信息有助于我们了解癌细胞是如何混乱的，以及CDK12的化学抑制剂如何帮助杀死癌细胞。研究结果表明CDK12的靶向抑制剂也可能阻断部分mTOR通路，并协同作用。 mTOR抑制剂或有丝分裂抑制剂是当前治疗的重要组成部分。“

科学家们正在研究如何在正常细胞中抑制CDK12，这可能提示阻断转移性癌细胞治疗中CDK12活性的新方法。